Bystolic 20

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La administración de BYSTOLIC (nebivolol) Tablets 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, y 20 mg DESCRIPCIÓN El nombre químico para el ingrediente activo en Bystolic (nebivolol) comprimidos es (1RS, 1RS) -1,1- (2RS, 2SR) bis ( 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il) - clorhidrato de 2,2-iminodietanol. Nebivolol es un racemato compuesto por d-nebivolol y L-nebivolol con las designaciones estereoquímicas de DSDR-nebivolol y RSLV-nebivolol, respectivamente. Nebivolols fórmula molecular es (C 22 H 25 F 2 NO 4 HCl) con la siguiente fórmula estructural: hidrocloruro de Nebivolol es un polvo blanco a casi blanco que es soluble en metanol, dimetilsulfóxido, y N, N-dimetilformamida, poco soluble en etanol, propilenglicol y polietilenglicol, y muy ligeramente soluble en hexano, diclorometano, y metilbenceno. BYSTOLIC en forma de comprimidos para administración oral contiene hidrocloruro de nebivolol equivalente a 2,5, 5, 10, y 20 mg de nebivolol base. Además, la administración de BYSTOLIC contiene los siguientes ingredientes inactivos: dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, DC Yellow 6 Lake, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80, y laurilsulfato de sodio. Farmacología clínica general Nebivolol es un agente bloqueante adrenérgico receptor. En los metabolizadores rápidos (la mayoría de la población) y en dosis menores o iguales a 10 mg, preferentemente 1 nebivolol es selectiva. En los metabolizadores pobres y en dosis más altas, nebivolol inhibe ambos 1 y 2 - adrenérgicos. Nebivolol carece simpaticomimética intrínseca y actividad estabilizadora de membrana a concentraciones terapéuticamente relevantes. A dosis clínicamente relevantes, con BYSTOLIC no demuestra la actividad 1 bloqueo del receptor adrenérgico. Varios metabolitos, incluyendo glucurónidos, contribuyen a - bloqueador actividad. Farmacodinamia El mecanismo de acción de la respuesta antihipertensiva de la administración de BYSTOLIC no se ha establecido definitivamente. Los posibles factores que pueden estar implicados incluyen: (1) disminución del ritmo cardíaco, (2) disminución de la contractilidad miocárdica, (3) disminución de la tónica flujo simpático a la periferia de los centros vasomotores cerebrales, (4) la supresión de la actividad de la renina y (5) la vasodilatación y disminución de la resistencia vascular periférica. Farmacocinética Nebivolol es metabolizado por una serie de rutas, incluyendo la glucuronidación y la hidroxilación por CYP2D6. El isómero activo (d-nebivolol) tiene una vida media efectiva de aproximadamente 12 horas en los metabolizadores rápidos del CYP2D6 (la mayoría de las personas), y 19 horas en los metabolizadores pobres y la exposición a d-nebivolol está aumentado sustancialmente en los metabolizadores pobres. Esto tiene menos importancia de lo normal, sin embargo, debido a que los metabolitos, incluyendo el metabolito y glucurónidos hidroxilo (los metabolitos circulantes predominantes), contribuyen a - bloqueador actividad. Los niveles plasmáticos de dnebivolol aumento en proporción a la dosis en los ME y los PM de dosis de hasta 20 mg. La exposición a l-nebivolol es superior a-d nebivolol pero l-nebivolol contribuye poco a la actividad drogas como D-nebivolols afinidad por el receptor beta es 1000 veces mayor que l-nebivolol. Por la misma dosis, PMs alcanzan a 5 veces mayor Cmax y 10 el valor de AUC de d-nebivolol que lo hacen los ME. d-nebivolol se acumula alrededor de 1,5 veces con la administración repetida una vez al día en los mercados emergentes. Absorción y distribución de la absorción de BYSTOLIC es similar a una solución oral. La biodisponibilidad absoluta no se ha determinado. La media de las concentraciones plasmáticas máximas de nebivolol se producen aproximadamente 1,5 a 4 horas después de la dosificación en los mercados emergentes y el síndrome premenstrual. Los alimentos no altera la farmacocinética de nebivolol. En condiciones de alimentación, glucurónidos nebivolol se reducen ligeramente. Con BYSTOLIC puede administrarse independientemente de las comidas. La proteína de plasma humano en la unión in vitro de nebivolol es de aproximadamente 98, principalmente a la albúmina, y es independiente de las concentraciones de nebivolol. Metabolismo y excreción El nebivolol se metaboliza predominantemente por glucuronidación directa de los padres y en menor medida a través de la N-desalquilación y la oxidación por medio del citocromo P450 2D6. Sus metabolitos estereoespecıficas contribuyen a la actividad farmacológica (ver Interacciones con otros medicamentos). Después de una sola administración oral de 14C-nebivolol, 38 de la dosis se recuperó en la orina y en las heces 44 para EMS y 67 en la orina y en las heces 13 para el síndrome premenstrual. Esencialmente, todas las nebivolol se excreta en forma de múltiples metabolitos oxidativos o sus correspondientes conjugados glucurónidos. Interacciones farmacológicas Los fármacos que inhiben CYP2D6 se puede esperar para aumentar los niveles plasmáticos de nebivolol. Cuando BYSTOLIC se administra con un inhibidor o un inductor de esta enzima, los pacientes deben ser monitorizados y la dosis de nebivolol ajustarse a la respuesta de la presión arterial. Estudios in vitro han demostrado que a concentraciones terapéuticamente relevantes, D y L-nebivolol no inhibe toda vía del citocromo P450. Digoxina: La administración concomitante de la administración de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día) durante 10 días en 14 individuos adultos sanos produjo ningún cambio significativo en la farmacocinética de digoxina o nebivolol (ver PRECAUCIONES, Interacciones de Fármacos). Warfarina: La administración de la administración de BYSTOLIC (10 mg una vez al día durante 10 días) dio lugar a ningún cambio significativo en la farmacocinética de nebivolol o R o S-warfarina después de una dosis única de 10 mg de warfarina. Del mismo modo, nebivolol no tiene efectos significativos sobre la actividad anticoagulante de la warfarina, según la evaluación de tiempo de protrombina y el INR perfiles de 0 a 144 horas después de una dosis de 10 mg de warfarina sola en 12 voluntarios adultos sanos. Diuréticos: No se han observado interacciones farmacocinéticas en adultos sanos de entre nebivolol (10 mg al día durante 10 días) y furosemida (40 mg dosis única), hidroclorotiazida (25 mg una vez al día durante 10 días), o espironolactona (25 mg una vez al día durante 10 días ). Ramipril: La administración concomitante de la administración de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y ramipril (5 mg una vez al día) durante 10 días en 15 voluntarios adultos sanos no produjeron interacciones farmacocinéticas. Losartán: La administración concomitante de la administración de BYSTOLIC (10 mg en dosis única) y losartán (50 mg en dosis única) en 20 voluntarios adultos sanos no dio lugar a interacciones farmacocinéticas. Fluoxetina: fluoxetina, un inhibidor de CYP2D6, administrado a 20 mg por día durante 21 días antes de una dosis de 10 mg única de nebivolol a 10 adultos sanos, dio lugar a un aumento de 8 veces en el AUC y un aumento de 3 veces en la Cmax de d-nebivolol (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas). Histamina-2 Antagonistas de los receptores: La farmacocinética de nebivolol (5 mg dosis única) no fueron afectados por la co-administración de ranitidina (150 mg dos veces al día). La cimetidina (400 mg dos veces al día) causa un aumento de 23 en los niveles plasmáticos de d-nebivolol. Carbón vegetal: La farmacocinética de nebivolol (10 mg dosis única) no se vieron afectados por la repetida administración conjunta (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36, y 48 horas después de la administración de nebivolol) de carbón activado (Actidose-Aqua) . Sildenafil: La administración conjunta de sildenafilo y nebivolol redujo el AUC y Cmax de sildenafilo en un 21 y 23, respectivamente. El efecto sobre la Cmax y el AUC para d-nebivolol también era pequeño (20). El efecto sobre los signos vitales (pulso, por ejemplo, y la presión arterial) fue de aproximadamente la suma de los efectos de sildenafil y nebivolol. Otras medicaciones concomitantes: Utilizando análisis farmacocinéticos poblacionales, derivados de los pacientes hipertensos, se observaron los siguientes fármacos no tienen un efecto sobre la farmacocinética de nebivolol: paracetamol, ácido acetilsalicílico, atorvastatina, esomeprazol, ibuprofeno, levotiroxina sódica, metformina, sildenafilo, simvastatina, o tocoferol. Proteína de unión: No hay cambios significativos en la extensión de la unión in vitro de nebivolol a proteínas plasmáticas humanas se observó en presencia de altas concentraciones de diazepam, digoxina, difenilhidantoína, enalapril, hidroclorotiazida, imipramina, indometacina, propranolol, sulfametazina, tolbutamida, o warfarina . Además, nebivolol no alteró significativamente la unión de los siguientes fármacos de proteínas: diazepam, digoxina, difenilhidantoína, hidroclorotiazida, imipramina, o warfarina a sus concentraciones terapéuticas. Enfermedad Renal en Poblaciones Especiales: El aclaramiento aparente de nebivolol se mantuvo sin cambios después de una sola dosis de 5 mg de la administración de BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50 a 80 ml / min, N7), y se redujo insignificantemente en pacientes con moderada (ClCr 30 a 50 ml / min, N9), pero por 53 en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr 30 ml / min, N5). La dosis de administración de BYSTOLIC debe ajustarse en pacientes con insuficiencia renal grave. Con BYSTOLIC debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben diálisis, ya que no se han realizado estudios formales en esta población (ver Dosis y vía de administración). Enfermedad hepática: d-nebivolol concentración plasmática máxima aumentó 3 veces, la exposición (AUC) aumentó 10 veces, y el aclaramiento aparente se redujo en un 86 en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). La dosis inicial debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No hay estudios formales se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave y nebivolol debe estar contraindicado en estos pacientes (ver Dosis y administración). Estudios clínicos La eficacia antihipertensiva de BYSTOLIC en monoterapia como se ha demostrado en tres ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, a dosis que van desde 1.25 a 40 mg durante 12 semanas (Estudios 1, 2 y 3). Un cuarto ensayo controlado con placebo demostró efectos antihipertensivos adicionales de administración de BYSTOLIC en dosis que varían de 5 a 20 mg cuando se administra concomitantemente con hasta dos otros agentes antihipertensivos (inhibidores de la ECA, la angiotensina II antagonistas de los receptores, y los diuréticos tiazídicos) en pacientes con control de la presión sanguínea inadecuada . Los tres estudios de monoterapia incluyeron un total de 2016 pacientes (1811 bystolic, 205 placebo) con hipertensión leve que tenía presiones basales arterial diastólica (PAD) de 95 a 109 mm de Hg a moderada. Los pacientes recibieron de BYSTOLIC o placebo una vez al día durante doce semanas. Dos de estos estudios de monoterapia (Estudios 1 y 2) estudiaron 1716 pacientes en la población hipertensa general, con una edad media de 54 años, 55 varones, 26 no caucásicos, 7 y 6 diabéticos con genotipo como el síndrome premenstrual. El tercer ensayo de monoterapia (Estudio 3) estudiaron 300 pacientes de raza negra con una edad media de 51 años, 45 varones, 14 diabéticos, y 3 como el síndrome premenstrual. reducciones de la presión arterial con placebo sustraído por dosis para cada estudio se presentan en la Tabla 1. La mayoría de los estudios mostraron aumento de respuesta a dosis superiores a 5 mg. Tabla 1. Placebo-Restado mínimos cuadrados reducción media de Trough Sentado sistólica / presión arterial diastólica (SiSBP / SiDBP mmHg) por dosis en los estudios con P0.05 bystolic una vez al día en base a la comparación por pares versus placebo 4 inscribieron 669 pacientes con una media de edad de 54 años, 55 varones, 54 caucásicos, 29 negros, 15 hispanos, asiáticos 1, 14 diabéticos, y 5 PMs. Con BYSTOLIC, 5 mg a 20 mg, administrado una vez al día de forma concomitante con dosis estables de hasta dos otros agentes antihipertensivos (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos tiazídicos) dio lugar a importantes efectos antihipertensivos adicionales sobre el placebo en comparación con la presión arterial basal. La eficacia fue similar en los subgrupos analizados por edad y sexo. La efectividad se estableció en los negros, pero a medida que la monoterapia con la magnitud del efecto fue algo menor que en los caucásicos. efecto de la administración de BYSTOLIC reductor de la presión arterial se observó a las dos semanas de tratamiento y se mantuvo durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas. INDICACIONES Y USO de BYSTOLIC está indicado para el tratamiento de la hipertensión. La administración de BYSTOLIC Puede ser utilizado solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Contraindicaciones de BYSTOLIC está contraindicado en pacientes con bradicardia grave, bloqueo cardíaco mayor de primer grado, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca descompensada, síndrome del seno enfermo (a menos que un marcapasos permanente está en su lugar), o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh B), y en los pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este producto. ADVERTENCIAS la interrupción del tratamiento Los pacientes con enfermedad arterial coronaria tratados con la administración de BYSTOLIC debe desaconsejar la interrupción brusca del tratamiento. exacerbación grave de la angina y la aparición de infarto de miocardio y arritmias ventriculares han sido reportados en pacientes con enfermedad arterial coronaria después de la interrupción brusca del tratamiento con bloqueadores beta. Infarto de miocardio y arritmias ventriculares pueden ocurrir con o sin precedente exacerbación de la angina de pecho. Incluso los pacientes sin enfermedad coronaria manifiesta deben ser advertidos de no interrupción o suspensión brusca del tratamiento. Al igual que con otros bloqueadores, cuando está prevista la interrupción de la administración de BYSTOLIC, los pacientes deben ser observados cuidadosamente y aconseja reducir al mínimo la actividad física. Con BYSTOLIC se disminuya más de 1 a 2 semanas, cuando sea posible. Si la angina empeora o insuficiencia coronaria aguda se desarrolla, se recomienda que la administración de BYSTOLIC ser reiniciada con prontitud, al menos temporalmente. La falta de estimulación simpática cardíaca es un componente vital de soporte la función circulatoria en el contexto de la insuficiencia cardíaca congestiva, y bloqueo beta puede resultar en un mayor depresión de la contractilidad miocárdica y precipitar la insuficiencia más grave. En los pacientes que han compensado la insuficiencia cardíaca congestiva, con BYSTOLIC debe administrarse con precaución. Si la insuficiencia cardíaca empeora, la interrupción de la administración de BYSTOLIC debe ser considerado. La angina de pecho y el infarto agudo de miocardio con BYSTOLIC no se ha estudiado en pacientes con angina de pecho o que tenían un infarto de miocardio reciente. Enfermedades bronchospastic En general, los pacientes con enfermedades bronchospastic no deben recibir bloqueadores. Anestesia y Cirugía Mayor de BYSTOLIC Si se va a continuar durante el período perioperatorio, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados cuando se utilizan agentes anestésicos que deprimen la función miocárdica, como éter, ciclopropano y tricloroetileno. Si la terapia bloqueante se retira antes de la cirugía mayor, el deterioro de la capacidad del corazón para responder a estímulos adrenérgicos reflejo puede aumentar los riesgos de la anestesia general y procedimientos quirúrgicos. Los efectos bloqueantes de la administración de BYSTOLIC puede ser revertida mediante agonistas, por ejemplo la dobutamina o isoproterenol. Sin embargo, estos pacientes pueden estar sujetos a una hipotensión grave prolongada. Además, la dificultad para volver a arrancar y mantener los latidos del corazón se ha reportado con bloqueadores. La diabetes y la hipoglucemia-bloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de la hipoglucemia, especialmente la taquicardia. - bloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia y el plazo de recuperación inducida por la insulina de los niveles de glucosa en suero. No se sabe si el nebivolol tiene estos efectos. Los pacientes que presenten hipoglucemia espontánea o pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales, deben ser advertidos acerca de estas posibilidades y nebivolol se deben usar con precaución. bloqueantes tirotoxicosis pueden enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo, como la taquicardia. La retirada brusca de los bloqueadores beta puede ser seguido por una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o puede precipitar una tormenta tiroidea. bloqueadores enfermedad vascular periférica pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica. Se debe tener precaución en estos pacientes. El calcio no dihidropiridina bloqueadores de los canales Debido a inotrópico negativo significativo y efectos cronotrópico en pacientes tratados con bloqueadores beta y antagonistas del calcio del tipo verapamilo y diltiazem, se debe tener precaución en pacientes tratados concomitantemente con estos agentes y el ECG y la presión arterial debe controlarse . PRECAUCIONES Uso con inhibidores de CYP2D6 Nebivolol de exposición aumenta con la inhibición de CYP2D6 (ver Interacciones con otros medicamentos). puede ser necesario reducir la dosis de administración de BYSTOLIC. Alteración de la función renal con BYSTOLIC debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave debido a una disminución del aclaramiento renal. Con BYSTOLIC no se ha estudiado en pacientes que reciben diálisis. Alteración de la función hepática con BYSTOLIC debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, debido a la disminución del metabolismo. Desde la administración de BYSTOLIC no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, con BYSTOLIC está contraindicado en esta población (ver Farmacología clínica: Poblaciones especiales y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). El riesgo de reacciones anafilácticas Mientras siguen bloqueadores, los pacientes con antecedentes de reacciones anafilácticas graves a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida, ya sea accidental, de diagnóstico o terapéutico. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones alérgicas. En pacientes con feocromocitoma conocida o sospechada, un bloqueante se debe iniciar antes de la utilización de cualquier bloqueante. Información para Pacientes Los pacientes deben ser advertidos de tomar BYSTOLIC en forma regular y continua, como se indica. Con BYSTOLIC puede tomarse con o sin comida. Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar la próxima dosis única (sin doblarla). Los pacientes no deben interrumpir o finalizar con BYSTOLIC sin consultar al médico. Los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de que operan automóviles, manejar maquinaria, o realizar otras tareas que requieran estar alerta. Los pacientes deben ser advertidos de consultar a un médico si se produce alguna dificultad en la respiración, o si presentan signos o síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, tales como aumento de peso o mayor dificultad para respirar, o bradicardia excesiva. Los pacientes que presenten hipoglucemia espontánea o pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales, se debe advertir que los beta-bloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de la hipoglucemia, especialmente la taquicardia. El nebivolol se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Interacciones con otros medicamentos con BYSTOLIC debe utilizarse con cuidado al depresores del miocardio o inhibidores de la conducción AV, tales como ciertos antagonistas del calcio (verapamilo particular de la fenilalquilamina y clases de diltiazem benzotiazepina), o agentes antiarrítmicos, tales como disopiramida, se utilizan simultáneamente. Tanto los glucósidos digitálicos y bloqueadores lenta la conducción atrioventricular y disminuir la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. Con BYSTOLIC no debe combinarse con otros bloqueadores. Los pacientes que reciben drogas de catecolamina de ozono, tales como la reserpina o guanetidina, deben ser estrechamente vigilados, porque la acción bloqueante añadido de la administración de BYSTOLIC puede producir una reducción excesiva de la actividad simpática. En pacientes que están recibiendo de BYSTOLIC y clonidina, con BYSTOLIC debe interrumpirse durante varios días antes de la reducción gradual de la clonidina. Los inhibidores de CYP2D6: Tenga cuidado al BYSTOLIC se administra conjuntamente con inhibidores de CYP2D6 (quinidina, propafenona, fluoxetina, paroxetina, etc.) (ver Farmacología clínica: Interacciones medicamentosas). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad En un estudio de dos años de nebivolol en ratones, se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de testículos de Leydig hiperplasia de las células y los adenomas a 40 mg / kg / día (5 veces la dosis humana máxima recomendada de 40 mg en una base de mg / m2). Similares resultados no se informaron en ratones administrados dosis iguales a aproximadamente 0,3 o 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos. No se observó ninguna evidencia de un efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas Wistar que reciben dosis de nebivolol 2,5, 10 y 40 mg / kg / día (equivalente a 0,6, 2,4, y 10 veces la dosis humana máxima recomendada). Co-administración de dihidrotestosterona reduce los niveles de LH en sangre y evita que la hiperplasia de las células de Leydig, consistente con un efecto de LH-mediada indirecta de nebivolol en ratones y no se cree que sea clínicamente relevante en el hombre. Un estudio aleatorizado, doble ciego, con placebo y con control activo de grupos paralelos en voluntarios sanos de sexo masculino se llevó a cabo para determinar los efectos de nebivolol sobre la función adrenal, hormona luteinizante, y los niveles de testosterona. Este estudio demostró que 6 semanas de dosificación diaria con 10 mg de nebivolol no tuvieron ningún efecto significativo sobre la ACTH estimulada sérica media cortisol AUC 0-120 min. LH en suero, o la testosterona total en suero. Efectos sobre la espermatogénesis se observaron en ratas macho y ratones a 40 mg / kg / día (10 y 5 veces la MRHD, respectivamente). Para las ratas los efectos sobre la espermatogénesis no se revirtieron y pueden haber empeorado durante un período de recuperación de cuatro semanas. Los efectos de nebivolol en el esperma en ratones, sin embargo, fueron parcialmente reversible. Mutagénesis: Nebivolol no era genotóxico cuando se probó en una batería de ensayos (Ames, in vitro de linfoma de ratón TK / en - humana de linfocitos periféricos de aberración cromosómica in vitro, in vivo Drosophila melanogaster pruebas de micronúcleos de médula ósea de ratón ligados al sexo recesiva letal, e in vivo. ). Embarazo: Efectos teratogénicos. Embarazo Categoría C: disminución del peso corporal de las crías se produjo a 1,25 y 2,5 mg / kg en ratas, cuando se expone durante el período perinatal (final de la gestación, el parto y la lactancia). A 5 mg / kg y dosis más altas (1,2 veces la dosis humana máxima recomendada), gestación prolongada, distocia y la atención materna reducida se produjeron con los correspondientes incrementos en las muertes fetales tardías y mortinatos y la disminución de peso al nacer, el tamaño de camada en vivo y supervivencia de las crías. un número insuficiente de los cachorros sobrevivieron a los 5 mg / kg para evaluar la descendencia a la capacidad reproductora. En estudios en los que se les dio a ratas preñadas nebivolol durante la organogénesis, la reducción se observaron peso corporal del feto a dosis tóxicas para las madres de 20 y 40 mg / kg / día (5 y 10 veces la MRHD), y pequeños retrasos reversibles en la osificación del esternón y torácica asociados con los pesos corporales fetales reducidos y un pequeño aumento en la resorción se produjeron a 40 mg / kg / día (10 veces la MRHD). No se observaron efectos adversos sobre la viabilidad embriofetal, el sexo, el peso o la morfología en estudios en los que se administró nebivolol a conejas preñadas a dosis de hasta 20 mg / kg / día (10 veces la MRHD). Parto y alumbramiento Nebivolol causados ​​gestación prolongada y distocia en dosis de 5 mg / kg en ratas (1,2 veces la MRHD). Estos efectos se asociaron con un aumento de las muertes fetales y crías nacidas muertas, y la disminución de peso al nacer, el tamaño de camada en vivo y la tasa de supervivencia de las crías, hechos ocurridos sólo cuando se le dio el nebivolol durante el período perinatal (final de la gestación, el parto y la lactancia). No se realizaron estudios de nebivolol en mujeres embarazadas. Con BYSTOLIC debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que nebivolol o sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a la posibilidad de que los bloqueadores beta para producir reacciones adversas graves en lactantes, en especial bradicardia, con BYSTOLIC no se recomienda durante la lactancia. Uso geriátrico De los 2800 pacientes en los estudios de hipertensión clínicos controlados con placebo patrocinados EE. UU., 478 pacientes eran mayores de 65 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia o en la incidencia de eventos adversos entre los pacientes de mayor edad y más jóvenes. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. estudios pediátricos, desde recién nacidos hasta 18 años de edad no se han realizado a causa de la caracterización incompleta de toxicidad para el desarrollo y los posibles efectos adversos sobre la fertilidad a largo plazo (ver Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la infertilidad). Reacciones adversas Los datos descritos a continuación reflejan la exposición ensayo clínico para todo el mundo en 6545 con BYSTOLIC pacientes, incluyendo 5038 pacientes tratados para la hipertensión y los restantes 1.507 sujetos tratados para otras enfermedades cardiovasculares. Las dosis varió de 0,5 mg a 40 mg. Los pacientes recibieron de BYSTOLIC para un máximo de 24 meses, con más de 1900 pacientes tratados durante al menos 6 meses, y aproximadamente 1.300 pacientes durante más de un año. En los ensayos clínicos controlados con placebo que comparan con BYSTOLIC con el placebo, la interrupción del tratamiento debido a eventos adversos se informó en 2,8 de los pacientes tratados con nebivolol y 2.2 de los pacientes que recibieron placebo. Los eventos adversos más comunes que llevaron a la interrupción de la administración de BYSTOLIC fueron dolor de cabeza (0,4), náuseas (0,2) y bradicardia (0,2). Reacciones adversas en ensayos controlados Tabla 2 se enumeran los síntomas emergentes del tratamiento y los síntomas que se informaron en tres de 12 semanas, los ensayos de monoterapia controlados con placebo que involucran 1597 pacientes hipertensos tratados con 5 mg, 10 mg o 20-40 mg de la administración de BYSTOLIC y 205 pacientes que recibieron placebo y para el cual la tasa de incidencia fue de al menos 1 de los pacientes tratados con nebivolol y mayor que la tasa para los tratados con placebo en al menos un grupo de dosis. Tabla 2. tratamiento emergente Eventos adversos con una incidencia (más de 6 semanas) 1 en pacientes bystolic Teñidos y con una mayor frecuencia que los pacientes tratados con placebo Otros efectos adversos observados durante los ensayos clínicos en todo el mundo A continuación se mencionan otros eventos adversos informados con una incidencia de al menos 1 de los más de 5300 pacientes tratados con la administración de BYSTOLIC en ensayos controlados o abiertos, aunque no sean atribuidos al tratamiento, a excepción de los que ya aparecen en la Tabla 2. los términos demasiado generales para ser informativos, síntomas menores, o eventos poco probable ser atribuible a fármaco, ya que son comunes en la población. Estos eventos adversos fueron observados en la mayoría de los casos con una frecuencia similar en los pacientes tratados con placebo en los estudios controlados. Cuerpo como un todo: astenia. Trastornos gastrointestinales sistema: dolor abdominal Trastornos metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemia e hiperuricemia Trastornos del sistema nervioso: parestesia Laboratorio En estudios de monoterapia controlados, con BYSTOLIC se asoció con un aumento de la urea, ácido úrico, triglicéridos y una disminución en el colesterol HDL y recuento de plaquetas. Los eventos identificados por los informes espontáneos de la administración de BYSTOLIC recibidos por todo el mundo Los siguientes eventos adversos han sido identificados a partir de los informes espontáneos de BYSTOLIC recibido en todo el mundo y no han sido señalados. Estos eventos adversos han sido seleccionados para su inclusión debido a una combinación de gravedad, frecuencia de presentación de informes o potencial relación causal con la administración de BYSTOLIC. generalmente se han omitido eventos comunes en la población. Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición de BYSTOLIC: función hepática anormal (incluyendo el aumento de AST, ALT y bilirrubina), edema pulmonar agudo, insuficiencia renal aguda , bloqueo auriculoventricular (ambos segundo y tercer grado), broncoespasmo, disfunción eréctil, hipersensibilidad (incluyendo urticaria, vasculitis alérgica y casos raros de angioedema), infarto de miocardio, prurito, psoriasis, fenómeno de Raynaud, periférica isquemia / claudicación, somnolencia, síncope, trombocitopenia , erupciones cutáneas y trastornos de la piel, diversos vértigo y vómitos. Una sobredosis en los ensayos clínicos y la experiencia post todo el mundo había notificado casos de sobredosis con BYSTOLIC. Los signos y síntomas asociados con la sobredosis de BYSTOLIC más frecuentes son bradicardia e hipotensión. Otros eventos adversos importantes comunicados en la sobredosis de BYSTOLIC incluyen insuficiencia cardíaca, mareos, hipoglucemia, fatiga y vómitos. Otros eventos adversos asociados con el bloqueante sobredosis incluyen broncoespasmo y bloqueo cardíaco. La ingestión conocida más grande de la administración de BYSTOLIC en todo el mundo involucrado un paciente que ingirió hasta 500 mg de la administración de BYSTOLIC junto con varios comprimidos de 100 mg de ácido acetilsalicílico en un intento de suicidio. El paciente experimentó hiperhidrosis, palidez, disminución del nivel de conciencia, hipocinesia, hipotensión, bradicardia sinusal, hipoglucemia, hipocalemia, insuficiencia respiratoria y vómitos. El paciente se recuperó. Debido a la unión extensa fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumentar el aclaramiento de nebivolol. En caso de sobredosis, debe interrumpirse la administración de BYSTOLIC y el tratamiento sintomático de sostén y específica general debe ser proporcionada. Sobre la base de las acciones farmacológicas esperadas y recomendaciones para otros bloqueadores, se deben considerar las siguientes medidas generales cuando está clínicamente justificado: La bradicardia: Administrar atropina IV. Si la respuesta es inadecuada, isoproterenol u otro agente con propiedades cronotrópico positivo puede administrarse con precaución. En algunas circunstancias, puede ser necesario transtorácica o la colocación de marcapasos intravenoso. Hipotensión: Administrar líquidos intravenosos y vasopresores. glucagón por vía intravenosa puede ser útil. Corazón de bloque (segundo o tercer grado): Los pacientes deben ser monitoreados y tratados con infusión de isoproterenol con cuidado. En algunas circunstancias, puede ser necesario transtorácica o la colocación de marcapasos intravenoso. Insuficiencia cardiaca congestiva: Iniciar el tratamiento con glucósidos digitálicos y diuréticos. En ciertos casos, se debe considerar que el uso de agentes inotrópicos y vasodilatadores. Broncoespasmo: administrar el tratamiento broncodilatador tal como una acción corta inhalados 2-agonistas y / o aminofilina. Hipoglucemia: administrar glucosa intravenosa. pueden ser necesarias dosis repetidas de glucosa IV o posiblemente glucagón. En caso de intoxicación, donde hay síntomas de shock, el tratamiento debe continuarse durante un período suficientemente largo en consonancia con el 12-19 horas semivida eficaz de la administración de BYSTOLIC. Las medidas de apoyo deben continuar hasta que se logre la estabilidad clínica. Llamar al Centro Nacional de Control de Envenenamiento (800-222-1222) para obtener la información más actualizada sobre el tratamiento betabloqueante sobredosis. Dosis y administración La dosis de administración de BYSTOLIC deben ser individualizados para las necesidades del paciente. Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, como monoterapia o en combinación con otros agentes. Para los pacientes que requieren una mayor reducción de la presión arterial, la dosis se puede aumentar a intervalos de 2 semanas hasta 40 mg. Un régimen de dosificación más frecuente es poco probable que sea beneficioso. Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr menos de 30 ml / min), la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día titulación ascendente debe realizarse con cautela, si es necesario. Con BYSTOLIC no ha sido estudiado en pacientes que reciben diálisis (ver Farmacología clínica, poblaciones especiales). Insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día titulación ascendente debe realizarse con cautela, si es necesario. Con BYSTOLIC no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y por lo tanto no se recomienda en esta población (ver Precauciones y Farmacología clínica: Poblaciones especiales). Los pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis en los ancianos (ver arriba y PRECAUCIONES, Uso geriátrico). El polimorfismo CYP2D6 ajustes de dosis no son necesarios para los pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6. El efecto y la seguridad perfil clínico observado en los metabolizadores pobres fueron similares a los de los metabolizadores.